札记

龙胆泻肝丸害死数十万 中国十大药害不堪回首

最近十年来,各大药害(医疗器械不良)事件屡见于报端。笔者以一名药学工作者的视角,从其中遴选出危害性大、影响面广的十起事件,尽量以简练的文字构画出每起事件的脉络,系统、客观地展现整个事件的面目,以供关心药政事业的同仁们共同思考。

1、 梅花K事件
(一)事件简介:
2001年8月24日,湖南省株洲市药监局接到群众举报:该市多人服用梅花K黄柏胶囊中毒住院。株洲市局感到事态严重,迅速派人赶到市一医进行调查,发现患者服用的梅花K,均标示为广西半宙制药集团第三制药厂(后更名为广西金健制药厂,以下简称“广西半宙”)生产。据患者反映,该产品在当地媒体大作宣传,声称能通淋排毒、解毒疗疮,治疗多种女性炎症(夸大宣传)。许多女性经不住广告诱惑,纷纷到市内药店购买,但服用几天后出现了胃痛、呕吐、浑身乏力等不良症状。经株洲市药检所抽样检验,检出非法添加的四环素成分,初步认定该?梅花K?系假药。几日后湖南省在全省范围内封杀了梅花K黄柏胶囊。

8月31日,国家药监局下发紧急通知,要求在全国范围内立即暂停销售、使用?梅花K?黄柏胶囊。通知强调,对凡标为广西半宙生产的梅花K黄柏胶囊一律暂控,批批抽验,除按标准检验外,加做四环素成分的检验。发现问题药品,立即追查来源和流向。梅花K事件也引起了国务院的高度重视,国务院副总理吴邦国就此事作了重要批示。

经过药监、公安等部门的调查,事件的内幕水落石出。2000年9月,陕西省咸阳市杰事杰医药科技有限公司负责人程书群和?广西半宙?副厂长方党礼洽谈生产、销售药品黄柏胶囊,为加大药效,双方商定在黄柏胶囊中掺加已经变质过期的盐酸四环素。2001年1月和4月,由广西半宙生产了掺有盐酸四环素的梅花K牌黄柏胶囊两箱共18.8万余板,经程书群在这批胶囊说明书上扩大药品功效和适应症、组织外包装后,向湖南等省市销售,致使发生群体性的中毒事件。湖南省药检所检测表明:由于厂家添加了过期的四环素,其含有的降解产物远远超过国家允许的安全范围,特别是差向脱水四环素,服用后引起肾小管性酸中毒,临床上表现为多发性肾小管功能障碍综合症。

(二)处理结果:
据报道,株洲市梅花K中毒人数共达128人,至   2001年9月17日,还有50多人仍未出院。2003年6月16日,株洲市中级人民法院二审裁定,广西金健制药厂(前身广西半宙)赔偿原告陈桂兰、沈智芳等58人共282万元,其中仍呈植物人状态的沈智芳获赔160万元。58名受害人在签收调解书的同时就拿到了被告支付的赔偿金。9月18日,广西壮族自治区灵山县法院作出一审判决:广西金健制药厂因犯生产、销售假药罪,判处罚金14万元。7名被告人均构成生产、销售假药罪。程书群被判处有期徒刑二年零六个月,并处
罚金人民币10万元;原广西半宙厂长卢智、副厂长方党礼等6人也分别被判刑并各处罚金。
(三)评论与思考:
这起曾被称作中国假药第一案的梅花K事件,实际上仅暴露出制药企业制假售假的冰山一角。只是药监部门尚未经历以后齐二药等事件的磨难,对违法企业下手显得心慈手软。

二、关木通事件

(一)事件简介:
关木通事件,或称龙胆泻肝丸事件,也称马兜铃酸肾病事件,在世纪交替的前后几年,曾因其广泛的药物不良反应而震惊国人。多少人为之重病缠身,多少人为之倾家荡产,甚至,在绝望中等待毙命。
马兜铃酸肾病群体性事件首次被公开披露是在1993年的比利时。当地一些妇女因服含广防己的减肥丸后导致严重肾病。后经政府调查,发现大约  1万名服该药的妇女中至少有  110人罹患了晚期肾衰竭,其中66人进行了肾移植,部分病人还发现了尿道癌症;1999年英国又报道了2名妇女因服含关木通的草药茶治疗湿疹导致晚期肾衰竭的事件。这两起事件在国际上引起了轩然大波,美国FDA、英国MCA和比利时政府等采取了严厉措施,对中草药和中成药进行强烈抵制。欧美媒体曾将这种情况定义为“中草药肾病”;因广防己、关木通等中药含有共同的致病成分马兜铃酸,后来国际上将此类情况改称为“马兜铃酸肾病”。
国内的马兜铃酸肾病与中药关木通有着千丝万缕的关系。关木通是一味常用中药,具有清热利湿功用,曾是临床广泛使用的中成药龙胆泻肝丸的主要药味。但关木通含有马兜铃酸,对肾脏有较强的毒性,可以损害肾小管功能,导致肾功能衰竭。因为三者紧密的关联,所以尽管事件名称叫法不一,所指几乎相同。
龙胆泻肝丸是个历史悠久的古方,原配方的药中有“木通”,主要指木通科的白木通或毛茛科的川木通,这两类木通均不含马兜铃酸。但在20世纪30年代,东北盛产的关木通首次进入关内,并逐渐占领了市场。到了80年代已被全国广泛应用,于是白木通退出市场,难以寻觅。1990年的《中国药典》,卫生部干脆把龙胆泻肝丸组方中的其他类木通全部枪毙,关木通成了木通族惟一合法的身份。悲剧进一步深化!
由于龙胆泻肝丸的广泛使用,马兜铃酸肾病在中国悄悄地、快速地蔓延。国人并非没注意到关木通的肾毒害作用,只是诸多研究、报道、文献和报告都没有引起当局的重视。可以肯定,2003年前,国内马兜铃酸肾病的患者已经大面积存在,但因为个案的分散性,人们没有把事件系统的联系在一起思考。2003年2月,新华社记者朱玉《龙胆泻肝丸是清火良药还是“致病”根源?》等系列报道,顿时震惊了国家药监局和众多的龙胆丸受害者!许多人发现,自己缠绵不愈的肾病(肾损害甚至肾衰竭、尿毒症),竟然是因为平时上火、耳鸣或者便秘所服的龙胆泻肝丸所致。部分患者与疾病抗争、在身体和家产俱败的境况下,走上艰难的诉讼之路。据报道,仅北京市2003年受理的马兜铃酸肾病索赔案不下7起。2004年2月,长期服用龙胆泻肝丸致病的吴淑敏等28人,集体起诉拥有335年历史的老字号——北京同仁堂。但大部分的索赔诉求,最后均以碰壁或者败诉告终。
2003年4月1日,国家药监局印发《关于取消关木通药用标准的通知》,决定取消关木通的药用标准,龙胆泻肝丸等?关木通制剂?必须凭医师处方购买;责令该类制剂的生产限期用木通科木通替换关木通。后来的2005年版《中国药典》已不再收载关木通、广防己、青木香三个品种(均含马兜铃酸)。

(二)危害后果:

马兜铃酸肾病患者准确的数字已难以统计。新华社原来报道:全国有200多家药厂都曾生产龙胆泻肝丸,致病人数10万人(最后肾衰死亡)。民间估计估计几十万甚至上千万人受害。

(三)评论与思考:
1、1990版《中国药典》将古方龙胆泻肝丸中的木通以关木通替换,虽然存在历史沿袭的因素,当时卫生部领导下的药典委员会也难辞其咎。药品质量人命关天,怎奈如此轻率!更叹息后来的药监在药品注册中过之而无不及。

2、关木通事件至少凸现2003年国家局几大制度的缺陷。一是不良反应监测和报告制度。北京中日友好医院肾内科自1998年10月起收治的马兜铃酸肾病病人达100多例,北京东直门医院从2001年起接诊的怀疑服用龙胆泻肝丸致肾衰的患者达40多名,北京协和医院、北京朝阳医院等亦多次有此类病例报告。但事发后国家局回应说国家不良反应监测中心只收到15例因此药导致的不良反应报告。耐人寻味的是,2000年至2002年期间,北京市药物不良反应监测中心就收到了龙胆泻肝丸及含关木通在内的药物不良反应80多例。2004年3月,卫生部、国家局修订出台了《药品不良反应报告和监测管理办法》,不良反应工作近年似乎得到前所未有的重视。但是,近观报告的案例,相当部分是为了充大指标、完成任务,只要数量不讲质量。粗制滥造甚至编造的报告案例,甚至比没有更恶劣。当前的药品不良反应在制度设计上还存在较多亟待解决的问题,这严重阻碍了药品再评价工作的高质进展。
二是应急反应能力。对国际上的严重不良事件已经无动于衷,国门内的事件也能麻木不仁吗?关木通事件被公开曝光后,国家局并没有立即控制、召回含关木通的中药制剂,只是在《关于取消关木通药用标准的通知》中要求该类制剂?必须凭医师处方购买,并在医师指导下使用。明确肾脏病患者、孕妇、新生儿禁用;儿童及老人一般不宜使用;不宜长期使用,并定期复查肾功能。是国家局对事态的严重性估料不足吗?还是担心怕召回行动挑起更大的事端,局面失控或是担心伤及某些企业的利益?对重大药害事件的严重不敏感,应急反应能力令人担忧。
三是药品的召回制度。当时《药品召回管理办法》(国家食品药品监管局29号令)尚未出台,国家局也没有采取召回行动。
3、业内经常说,中国正处于矛盾凸现期和风险高发期,所以药害事件这么频繁。药害事件肯定还要发生,苦的是无辜的老百姓。中国什么时候能够象某些先进的国家一样,建立药物损害赔偿制度呢?
(注:2003年初正处于非典状态的,非典很大程度上转移了民众的眼球,所以关木通事件的社会影响力被大大削弱了。)

三、奥美定事件

(一)事件简介:
1997年12月,经原国家医药管理局批准,中国富华公司将乌克兰生产的聚丙烯酰胺水凝胶引进中国销售,商品名称英捷尔法勒,被作为植入人体的软组织填充材料,广泛用于注射隆胸、丰颞、隆颊、隆臀等美容术。
1998年9月,乌克兰方面与中国富华终止合同,将英捷尔法勒进口总经销权交给吉林敖东公司。早在此之前,中国富华的投资方——香港富华国际集团成立吉林富华医用高分子材料有限公司(以下简称吉林富华)。1999年5月17日,吉林富华自主研发的新产品奥美定(其主要成分也是聚丙烯酰胺水凝胶),获国家药监局批准,进入临床试用。2000年12月,奥美定正式取得国家局《医疗器械注册证》。此后几年,吉林敖东代理的英捷尔法勒和吉林富华生产的奥美定两大产品,坐享国内聚丙烯酰胺注射整形市场。2003年11月,英捷尔法勒批文到期,国家局停止进口英捷尔法勒。从此,吉林富华的奥美定作为惟一合法的注射整形用聚丙烯酰胺水凝胶产品,在中国市场独步天下。

根据材料厂商提供的数字,保守估计国内超过30万的人接受了聚丙烯酰胺水凝胶注射。但这种无色透明类似果冻状的胶态物质,具有侵入性、渗透性和流动性,注入后部分胶体物质会渗入胸肌内及腋窝,并且会不断地侵入乳房腺体组织,从而导致各种病变,甚至在重力作用下游走全身。国家药品不良反应监测中心数据显示,2002年到2005年11月,他们共收到与注射用聚丙烯酰胺水凝胶有关的不良事件报告183份,其中隆乳161例。不良事件的表现包括:炎症、感染、硬结、团块、质硬、变形、移位、残留等。但不良事件的实际数字远远不止这些。2006年4月国家局下属评价中心的《凝胶安全评价报告》显示,在2002年至2006年2月底,国内学术期刊上公开发表的48篇研究文献表明,接受注射聚丙烯酰胺水凝胶隆胸的11360人中,有880例引起了并发症,发生率为7.75%。按此比例,30万注射者中仅并发症患者至少有两万多人。

众多受害者感觉生不如死,几年来对奥美定产品的投诉和维权此起彼伏。部分患者通过再次手术取出填充材料,但是,聚丙烯酰胺水凝胶注入人体后,好比是掉到沙里的豆腐,很难取干净。而更令人担心的问题是,聚丙烯酰胺水凝胶在体内存在降解的可能,一旦降解成单体丙烯酰胺,具有神经毒性、生殖毒性、致癌性等毒害,世界卫生组织已将这种物质列为可疑致癌物之一。

(二)处理结果:

2006年4月30日,国家局决定,撤销吉林富华聚丙烯酰胺水凝胶(注射用)医疗器械注册证,并从即日起全面停止其生产、销售和使用。吉林富华一纸诉状将国家局告至法庭,要求其撤销不合法的处理决定。9月26日,北京市第一中级人民法院开庭审理此案;10月30日,宣判吉林富华败诉。

(三)评价与思考:

奥美定事件的发生与当时国家局一位实权派人物有着密切关系,那就是前医疗器械司司长郝和平。2000年1月16日,中国政法大学教师、中国卫生法学会理事卓小勤把一封题为《关于国家药监局医疗器械司个别领导违法行政及包庇、支持和怂恿吉林富华公司违法活动的举报》信件上交到了中央纪律检查委员会,揭露了郝和平在奥美定里头的贪腐内幕。在郝的垂顾和庇护下,奥美定产品一路绿灯,逢凶化吉。可惜该举报信未引起中纪委的重视(至少没有实质动作)。直至2004年,由于成都血袋事件才将郝的龌龊告白于阳光下。2006年11月,北京市第一中级人民法院作出一审判决,以受贿罪和非法持有枪支罪判处郝和平有期徒刑15年。

值得一提的是,至2004年12月28日,奥美定所获批文已到期。二次批准一事本有些波折,在历经几次专家论证之后,于2005年5月左右再次获批。又一年,国家局反悔,于是吉林富华反目成仇,两者的蜜月生活终于彻底告结。

四、亮菌甲素注射液事件

(一)事件简介:
2006年4月22日、23日,广州中山三院传染科二例重症肝炎病人先后突然出现急性肾功能衰竭症状。29日和30日,又有病人连续出现该症状。院方通过排查,将目光锁定齐齐哈尔第二制药有限公司(以下简称齐二药)生产的亮菌甲素注射液上,这是病人们当天唯一都使用过的一种药品;5月2日,院方基本认定这起事件确实是亮菌甲素注射引起的。

国家食品药品监管局、国家药品不良反应监测中心、黑龙江省局、广东省局、广东省药检所等单位迅速投入战斗。5月4日,广东省药检所的检验结果显示:按国家药品标准检验,该疑问产品符合规定。但在与云南大理药业有限公司生产的亮菌甲素注射液作对比的实验中,齐二药生产的亮菌甲素注射液的紫外光谱在235nm处多出一个吸收峰;在急性毒性预实验中,齐二药生产的亮菌甲素注射液毒性明显高于大理药业生产的产品。经液质联用、气相和红外等仪器检测和反复验证,确证齐二药的亮菌甲素注射液含有高达30%的二甘醇。二甘醇在体内会被氧化成草酸而引起肾损害,导致病人肾功能急性衰竭。正常药品不应含有该成分,高浓度的二甘醇为何出现在齐二药的亮菌甲素注射液里呢?

经调查,生产亮菌甲素注射液所需要的溶剂丙二醇,是齐二药采购员钮忠仁向江苏泰兴市的不法商人王桂平购入的。王桂平伪造产品注册证等证件,以中国地质矿业总公司泰兴化工总厂的名义,于2005年10月将工业原料二甘醇冒充药用辅料丙二醇出售给齐二药。假冒原料进厂后,化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程,未将检测图谱与标准图谱进行对比鉴别,并在发现检验样品相对密度与标准严重不符的情况下,将其改为正常值,签发合格证。致使假冒辅料投入生产,制造出毒药亮菌甲素注射液并投入市场,最终导致13人死亡,部分人肾毒害的惨剧。

(二)处理结果:
黑龙江省食品药品监管局以生产销售假药行为,依据《药品管理法》第74条规定吊销齐二药《药品生产许可证》;齐二药法定代表人向东、不法商人王桂平等10人移交司法机关处理;齐齐哈尔市副市长任仕杰、黑龙江省药监局副局长陈淑兰等11人受党纪政纪处分。6月3日,江苏泰州市中级人民法院(二审)以危害公共安全、销售伪劣产品、虚报注册资本等三重罪,判处王桂平无期徒刑,剥夺政治权利终身。2008年6月26日,广州市天河区人民法院对?齐二药?民事索赔系列案作出一审宣判,11原告共获赔3508247.46万元。

(三)评论与思考:
1937年举世瞩目的美国磺胺酏事件,以死亡107人的代价,推进了美国的立法进程。磺胺酏事件的罪魁祸首正是溶剂二甘醇。谁也未到,70年后的中国,再度发生用药的二甘醇中毒事件。如果广东省药检所没有极其敏感地关注到两个事件病症表现的极度吻合性,根据国家药品标准检验合格的亮菌甲素注射液,从茫茫的物质海洋中捕捉到二甘醇?这个致命元凶,那是何其难焉!广东省药检所仅用了5天时间,成功地揪出事件的症结所在。
齐二药事件让药监系统倍受指责:为什么2003年通过国家GMP认证的企业,在管理上还存在弥天漏洞?GMP认证是科学的国际通行的做法,为什么在中国就如此经不起检验?我们的问题到底出在哪里?

药监局在该事件中应承担责任,这是不可推卸的;但如果让社会发展阶段矛盾的缩影全让药监局背负,它是不堪承受的。齐齐哈尔市副市长、黑龙江省药监局副局长等11人,可能根本没有预料这飞来横祸。也许,药政管理长期沉积下来的逅病,让某几个人去背负有失公平,但与死去的十几条生命相比,这点皮外伤又算什么?守土有责,要怪只怪一方菩萨不保佑!

五、鱼腥草注射剂事件致死万人
(一)事件简介:
早在上世纪60年代,我国科技人员即开始鱼腥草注射剂的研制,70年代开发成功并上市使用。该药是临床常用抗菌药物,在抗病毒、退热等方面疗效可靠、速度快,具有不产生抗药性、价格低廉等优点,被称作“中药抗生素”。这被视为传统中药发展为现代中药制剂的成功典范之一。2003年“非典”期间,鱼腥草注射液是卫生部从上万种中药中推荐的8种抗SARS中药之一。之后又被推荐用于抗击禽流感。由于是为数不多疗效确切的药物之一,功勋卓著,曾被誉称为“非典”功臣。

非典之后,生产鱼腥草类注射剂(包括部分复方制剂)的企业如雨后春笋。2000年之前,全国只有10多家单位生产,至2006年已扩增为195家。但同时以鱼腥草注射液为代表的此类产品的不良反应事件日渐突出。2003年8月,国家药品不良反应监测中心在第四期《药品不良反应信息通报》中通报了鱼腥草注射液的严重不良反应;此后,各地大量的关于鱼腥草注射液的不良反应被发现和报告,其中,有为数不少过敏性休克引起的死亡案例。如,2005年12月,安徽省第三季度289例药品不良反应报告中,由鱼腥草注射液引起的位于前列;国家药品不良反应监测中心从1988年到2006年4月共收到鱼腥草注射液不良反应报告222例;2006年北京市药监局发布的数据显示,2005年两例患者因鱼腥草注射液不良反应死亡。其他多个省市也有死亡案例报道。从诸多披露的信息可以判断,鱼腥草注射液不良反应事件的数字远不止这些。2006年1至5月,全国鱼腥草注射液不良反应报告大幅增多,引起社会广泛关注。2006年6月1日,国家局印发《关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告》,决定暂停使用和审批鱼腥草类的7个注射剂。这好比是一发重磅炸弹,在业内引起巨大震动。一时间鱼腥草类注射剂从全国各大医院药房清空出柜,甚至波及鱼腥草片剂、鱼腥草胶囊等口服剂型及其它的中药注射剂。城门失火殃及池鱼,又一轮废除中药注射剂的声讨呈现?白热化?。鱼腥草产业链受到严重破坏。当时有关资料显示,全国195家鱼腥草注射液生产厂家产业工人约4万人,年制剂产量6亿支,年制剂产值约85亿元;鱼腥草种植农户约10万人,年收入约1.2亿元;全国每年使用鱼腥草注射液产品的患者达到了2.8亿人次,从鱼腥草的种植、加工、提取、成药等整个产业链,价值近百亿元。估计紧急叫停令将让全国鱼腥草注射剂生产企业06年损失20亿元。

国家局叫停文件下发后,2006年6月5日随即启动了对7个鱼腥草类注射剂安全性的鉴定评价工作,并于9月1日形成综合鉴定意见。9月5日,国家局印发《关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知》,有条件地恢复肌内注射用鱼腥草类注射剂的使用。此后几年,通过审查的生产企业陆续恢复该类产品的使用。

(二)评论与思考:
鱼腥草注射剂的不良反应数字和致死人数,至今难以准确统计。累同该事件前后发生的葛根素、刺五加、茵栀黄、双黄连、清开灵等中药注射剂事件,中药注射剂的公信力受到广泛质疑,部分中药注射剂被封杀或者限制使用。近年,鱼腥草注射剂的严重不良反应仍时见报端。

鱼腥草事件——中药静脉注射剂残害中国人民达三十年之久
http://www.bioon.com/industry/accident/378067.shtml

六、欣弗事件
(一)事件简介:

2006年7月24日,青海省西宁市部分患者使用上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司(以下简称安徽华源)生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(即欣弗注射液)后,出现胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。随后,黑龙江、广西、浙江、山东等省区也分别报告发现类似病例。

7月28日,国家食品药品监管局组织专家赶赴青海,开展药品检验、病例报告分析和关联性评价等工作;同时,派员赶赴安徽对   安徽华源的生产过程进行现场核查。8月3日,卫生部连夜叫停欣弗注射液的使用。8月4日,国家局公布全国欣弗病例数已达38例,涉及药品9个批号。也在这一天,首次公开因使用欣弗注射液导致死亡的病例(哈尔滨一名6岁女孩)。各级药监局一面加紧事件调查,一面组织召回问题药品。

8月15日,国家局通报:导致这起不良事件的主要原因是,”安徽华源”2006年6月至7月生产的欣弗注射液未按批准的工艺参数灭菌,降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量(该药品按规定应经过105摄氏度、30分钟的灭菌过程。但安徽华源却擅自将灭菌温度降低到100摄氏度至104摄氏度不等,将灭菌时间缩短到1到4分钟不等),影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验,结果表明无菌检查和热原检查不符合规定。

事件发生后,药监部门在全国范围尽力查控和收回安徽华源自2006年6月份以来生产的该注射液3701120瓶(已售出3186192瓶,流向全国26个省份)。截至8月14日13点,企业已收回1247574瓶,收回途中173007瓶,异地查封403170瓶。剩余1362441瓶已用掉或去向不明。

(二)危害后果:
全国16个省区共报告?欣弗?病例93例,死亡11人。

(三)处理结果:
安徽省局以制售劣药行为没收安徽华源违法所得,并处2倍罚款,责令停产整顿;国家局责成安徽省局收回企业大容量注射剂《药品GMP证书》,撤销克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液的批准文号;对企业召回的欣弗药品,由安徽省药监部门依法监督销毁。10月16日,安徽华源总经理裘祖贻被撤职,阜阳药监局长张国栋等13人受处分。10月31日夜间,安徽华源总经理裘祖贻迫于各方巨大的压力,自缢身亡。

(四)评论与思考:
在调查过程中,人们发现,许多受害者,克林霉素并非其临床病症的首选用药,或者根本没必要进行静注,但医生的过度医疗助推了悲剧的发生。2003年12月,国家药品不良反应监测中心曾发布克林霉素注射液的不良反应信息通报,提示克林霉素注射液可引起严重不良反应,提醒医生严格掌握适应症,避免不合理使用。事件发生后,国家局再次强调克林霉素注射液的用药注意。欣弗事件进一步表明产品本身存在着一定的?先天缺陷。对于国家局的调查结论,曾经有一些质疑的声音,如,报道的药害反应症状并非完全吻合热原反应所表现出来的临床症状(根据国家局的调查结论,是这样推理事件发生的因果关系的:灭菌不充分——产品细菌繁殖——细菌代谢产生热原——注入体内产生热原反应);药害反应的概率与热原反应概率相去甚远。未追回的1362441瓶?欣弗?注射液,假设一个多月已用掉二分之一即约700000瓶,实际发生药害反应的患者假设有500例,其不良发生率是万分之七。有人认为发生药害的原因如果是热原反应,那发生概率不应该如此之低。‘欣弗’事件应该另有‘元凶’人们又把矛头指向药品审批环节。不管谜底是否真是这样,当时国家局也许只能用这样的结论交待天下。

安徽华源当时一瓶欣弗的出厂价是2.7元,而医院卖给患者是38元,绝大部分的利润被医院和医药代表瓜分。2.7元的出厂价想不出是怎么定出来的,即便是矿泉水也得2元一瓶,‘欣弗’的出厂价已经接近甚至突破正常成本的底线。企业在生存线上挣扎,何谈医药产业自主创新能力?而企业铤而走险也是不可避免要出现的。

安徽华源老总裘祖贻,10月31日夜间,他留下一张字条,称心里难过极了,对不起那么多的员工,只有以死谢罪,在家中自缢身亡。

七、甲氨蝶呤事件
(一)事件简介:
2007年7月6日,国家药品不良反应监测中心陆续收到广西、上海等地部分医院的药品不良反应报告:一些白血病患儿使用上海医药(集团)有限公司华联制药厂(以下简称上海华联)生产的部分批号的注射用甲氨蝶呤后出现下肢疼痛、乏力、进而行走困难等症状。为保证公众用药安全,国家食品药品监管局决定暂停上述批号产品的销售和使用,并要求广西区局和上海市局组织专家进行关联性评价。7月30日,国家局和卫生部联合通知决定,暂停上海华联070405B、070502B两个批号的注射用甲氨蝶呤(5mg)用于鞘内注射。8月,北京、安徽、河北、河南等地医院有关使用上海华联药品发生不良事件的报告,陆续上报到国家药品不良反应监测中心。此时,发生不良事件的药品已涉及该厂甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂。8月30日和9月5日,国家局和卫生部再次联合发出通知,决定暂停生产、销售和使用上海华联所有批号的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。

国务院指示卫生部和国家局联合成立工作组,会同上海市卫生和药监部门,共同对上海华联有关药品的生产、运输、储藏、使用等各个环节存在的问题开展深入调查。   9月14日,药监、卫生部门的联合专家组基本查明,华联制药厂在生产过程中,现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷药品中,导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染,造成重大的药品生产质量责任事故。混入的长春新碱注入体内后,对身体的中枢神经系统造成严重损害,导致绝大多数使用问题药品的患者,下肢疼痛、麻木、继而萎缩,无法直立和正常行走。

12月12日,国家局新闻发布会上新闻发人颜江瑛宣称,上海华联在前期调查和公安侦察过程中有组织地隐瞒违规生产的事实。

(二)危害后果:
造成全国多地区总计130多位患者,受到严重的神经系统和行走功能损害。
(三)处理结果:
吊销上海华联持有的《药品生产许可证》,没收违法所得,并给予《药品管理法》规定的最高处罚。相关责任人被依法追究刑事责任。上海市政府责成上海医药(集团)成立安抚与理赔工作小组,启动相关赔付工作。2008年3月,国家局注销上海华联所持有的药品批准文号。

(四)评论与反思:
这起事件的发生有太多的不该。仅仅是完全可以避免的操作错误(或者是疏忽),导致百余人严重的身体伤害,这对白血病患者家庭无疑更是雪上加霜。中国医药企业的整体素质、员工质量意识的总体提高,也许还需很多年。这也意味着,药监还需如履薄冰地行走很多年。

甲氨蝶呤事件后,上海市政府介入善后事宜是一种进步。但众多受害者及家属为民事赔偿仍然艰难而漫长。同时,也暴露出我国的民事赔偿诉求还缺乏理性,有些受害者家庭甚至提出千万的索赔诉求,导致当事双方的僵持旷日持久。

八、博雅人免疫球蛋白事件

(一)事件简介:
2008年5月28日,江西省食品药品监管局接到南昌大学第二附属医院报告,称5月22日至28日,先后有6名患者在使用标示为江西博雅生物制药公司(以下简称江西博雅)生产的静脉注射用人免疫球蛋白(PH4)(批号20070514、规格5%2.5g)后发生死亡。经该院分析,死亡的原因与使用该批号药品有一定关联性。江西省局接到报告后,当即派员到南昌大学第二附属医院、有关药品经营企业、江西博雅公司的现场,采取紧急控制措施,并抽取样品送中国药品生物制品检定所(以下简称中检所)检验,对相关药品和资料进行封存。同时,向江西省人民政府和国家局紧急报告。江西省人民政府连夜成立了由副省长洪礼和任组长的调查工作组。5月29日,国家局和卫生部联合发文,要求各省立即采取暂停销售和使用标示为江西博雅生产的所有批号静注人免疫球蛋白紧急措施,并责成企业迅速召回20070514批号产品。同时国家局派出由多方面专家组成的调查组赴江西开展调查。6月2日,经中检所对所抽取的医院、经营企业、生产企业的样品紧急检测,初步结果显示:部分样品存在异常。5日,江西省局发出通报,已查实标示为江西博雅问题批号的静注人免疫球蛋白的所有下落:江西博雅共向包括江西的十个省(市、区)销售该批次产品9575瓶,已使用3328瓶(包括调查检验使用349瓶),召回或者封存6247瓶。所有问题药品在全国范围内得到有效控制。事件发生后,除南昌大学第二附属医院6例死亡病例外,江西省药品不良反应中心和国家药品不良反应中心都没有接到任何新的使用该药品的不良反应报告。江西博雅宣称,出事批号的产品是经过检验并取得国家局《批签发合格证》的。经对江西博雅留存样品进行毒性实验和其他一系列的试验,都显示厂方留存的该批次样品没有明显的质量问题。难道问题出在生产环节之外的其他环节?

7月18日国务院新闻办召开的新闻发布会上,国家局新闻发言人颜江瑛再次表示,对出事批号的样品进行检验以后,发现有的样品确实存在质量问题,而且这个质量问题与死亡有直接的关系。但令人蹊跷的是,20070514这个批号当中出现问题的,仅仅集中在一箱药品,追踪导致这一箱药品出现质量问题的原因比较困难。颜称可能也有其他人为的因素,在江西省公安部门和其他相关部门侦查结果出来前不好判断。

2008年底,江西省局根据国家局《关于处理江西博雅生物制药股份有限公司静脉注射用人血免疫球蛋白有关问题的意见》精神来函,同意江西博雅自2008年12月25日起全面恢复生产经营。

(二)评论与思考:
博雅人免疫球蛋白事件至今成了一起谜案。个别医药界人士怀疑,静注人免疫球蛋白当时非常紧俏,一度脱销,2007年5月生产的球蛋白,为什么2008年才进入医院,到事发还有高达6000多支的库存。该批次药品没有进入医院之前在哪里转悠,转悠的过程中都发生了什么?经销商囤积?黑市倒卖?虽然有各种猜测,但却无法弄个水落石出。不过需要提醒的是,像静注人免疫球蛋白这么娇嫩的产品(2~8℃避光保存和运输),是经不起太多环节的折腾,国内普遍可怜的冷链意识我心知肚明。也许某个环节,像2010年3月曝出的山西疫苗事件那样由于高温暴露,或者像2008年刺五加注射液事件那样由于暴雨浸泡,难不成导致化学、生物变化呢?

九、刺五加注射液事件
(一) 事件简介:
2008年10月5日,云南省红河州第四人民医院在对该院19位患者的治疗中使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液(批号:2007122721、2007121511,规格:100ml/瓶),其中6名患者在输注了80~100ml后,先后出现了周身不适、恶心、胸闷、发冷、呕吐、昏迷、血压降低等症状,3名患者最后因循环衰竭抢救无效死亡。10月7日,卫生部和国家局联合发出紧急通知,暂停销售、使用标示为黑龙江省完达山制药厂(2008年1月更名为黑龙江省完达山药业股份有限公司,以下简称?完达山药业?)生产的刺五加注射液,并要求各地密切关注该药品不良反应情况。同时,派出了2个工作组分赴云南和黑龙江开展联合调查、医疗救治。经初步调查,完达山药业疑似问题的两个批号药品共47930瓶,销往全国16个省、自治区、直辖市,53家医药经营企业,92家医疗机构。截止10月11日,除已使用的43383瓶外,其他均已得到控制。完达山药生产的其他批号的刺五加注射液,也全部采取了暂扣措施。10月13日,国家局要求黑龙江省局责成完达山药业召回全部已上市的刺五加注射液。14日,卫生部、国家局联合通报,经中检所检验,完达山药业生产的刺五加注射液部分批号的部分样品有被细菌污染的问题。17日,卫生部和国家局再次联合通知,要求暂停销售、使用标示为完达山药业的所有注射剂产品。同日完达山药业依据《药品召回办理办法》有关规定,主动召回其所有规格和批号的注射剂产品。11月6日,国家局新闻发布会通报事件调查结果:2008年7月1日,昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡,使药品受到细菌污染。完达山药业云南销售人员张某从公司调来包装标签,更换后继续销售。受污染药品最终导致3死3伤的悲剧(据央视4套11月6日的报道,红河州第四人民医院刺五加注射液不良事件患者共7例,其中3人死亡;青海省10月8日报告患者2例,其中1人死亡。另有消息透露,同期云南省开远、曲靖等县市也发生数例使用完达山药业刺五加注射液后产生不良症状或者死亡的案例,具体数字不详)。

(二)处理结果:
国家局在11月6日新闻发布会宣称,完达山药业公司严重违反《药品管理法》的规定,依法应按假药论处。国家局决定:1、由黑龙江省局责令?完达山药业?全面停产,收回药品GMP证书,对该企业违法违规行为依法处罚,直至吊销《药品生产许可证》。2、由黑龙江省局依法处理企业直接责任人,在十年内不得从事药品生产、经营活动。建议该企业主管部门追究企业管理者的管理责任。同时,云南省公安部门已全面介入调查,对涉嫌的完达山药业;销售人员张某等多人刑拘。

十、糖脂宁事件
(一)事件简介:
2009年1月17日和19日,新疆喀什地区莎车县两名糖尿病患者服用标示为广西平南制药厂生产的糖脂宁胶囊(批号081101)后出现疑似低血糖并发症,相继死亡。之后半个多月,喀什地区各级(各类)医疗机构共接诊该药不良反应患者11人,其中收住院8人。经药监部门核查,涉案?糖脂宁胶囊?为冒充平南制药厂生产的假药。新疆维吾尔族自治区药检所检验发现,假糖脂宁胶囊非法添加了格列本脲等化学药物,每粒含格列本脲最高达12.3mg。如果按照说明书的用量服用,患者一天摄入的格列苯脲将高达110多毫克,是正常用量每天15毫克的7倍多,极易导致糖尿病患者血糖下降过快,严重低血糖,造成其心、肺、脑功能不可逆的损伤直至死亡。事件发生后,喀什地区成立应急处臵领导小组,地区食品药品监管局对辖区2582家药品经营企业和医疗机构开展了大清查活动。1月30日,国家局发出《关于查处假药糖脂宁胶囊的通知》,要求各省加强市场监督检查和对涉嫌药品的控制力度。同日,卫生部也发出紧急通知,要求立即停用涉案批号的糖脂宁胶囊。截止2月7日,已查明进入喀什地区的假糖脂宁胶囊共10200盒,查控追回9066盒。

事件发生后不久,新疆药监局协同公安部门抓获在疆销售该假药的4名犯罪涉嫌人。随后查实假药糖脂宁胶囊均从辽宁省朝阳市发至新疆。2月7日凌晨,辽宁警方在朝阳市双塔区一出租房内将另一犯罪嫌疑人李冬(公安部B级通缉令)抓获。据李冬交代,2006年12月28日,李任广西平南制药厂糖脂宁胶囊全国总代理后在北京市成立了平南制药厂北京销售中心,通过互联网发布糖脂宁胶囊广告,向全国推销糖脂宁胶囊产品。为利于销售,李在沈阳市伪造广西平南制药厂公章及法定代表人私章,套打相关经销糖脂宁胶囊资质材料后,加盖假印章发给各地经销商。2008年8月开始,因糖脂宁胶囊销售业绩不佳,李与通过互联网熟识的付其长商定,生产添加化学药物的假糖脂宁胶囊,由李提供外包装和药瓶,付其长负责购买原料和联系生产厂家。之后付找了张安杰、马元杰等人生产假糖脂宁胶囊,发往新疆喀什、阿克苏、青海、辽宁、四川、黑龙江等13省(市)、28个县(市)的经销商,共计300余箱,销售金额30余万元。在喀什等地,销售人员以中国慢性病康复协会的名义进行讲课,并对听课人员免费检测血糖,暗地销售标示为广西平南制药厂的假糖脂宁胶囊,导致了致人死亡的悲剧。

2010年06月,新疆维吾尔自治区喀什地区中级人民法院宣判,以生产、销售假药罪,判处李冬、付其长无期徒刑,剥夺政治权利终身,分别并处罚金40万元、15万元。张安杰、马元杰犯生产假药罪,判处有期徒刑15年,剥夺政治权利5年,分别并处罚金10万元。其他被告人也以销售假药罪分别被判处有期徒刑和罚金。8名被告人共同赔偿附带民事诉讼原告人麦某82291.82元,附带民事诉讼原告人努某242213元。

(二)评论与反思:
糖脂宁事件反映出目前药品监管的两大薄弱环节。第一,假药糖脂宁胶囊在喀什地区是借助义诊形式流入受害者手中。义诊暗售、邮寄网购等方式,鼓动性和欺骗性强,在农村的中老年人、慢性病患者中很受欢迎。但因其流动性强、行为隐蔽,药监部门很少花精力主动去清扫这些角落;其次,目前的药品流通秩序仍很混乱,很多假药借助合法企业批上合法外衣,使鱼目混珠。李冬等人通过假印章和假资料,就可让假药在全国13个省(市)畅通无阻,如果没有死人事件,他们也许还可赚大把的横财。

(后记:还有很多与药害有关的事件。如肝素钠事件,由于药害发生地在美国;乙双吗啡事件,由于事件的关键时段发生在卫生部执政时期;山西疫苗事件,由于关联性评价结果的否定;延申、福尔狂犬病疫苗事件,由于药害后果无法预测。各种原因,这些事件没有选入十大之中。

5500cookie-check龙胆泻肝丸害死数十万 中国十大药害不堪回首
Zairun

风雨几十载润物细无声

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